DAWNA-2：再添新证，达尔西利成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗新选择

来源：SIBCS 2023-08-18 15:49:09

目前乳腺癌已成为我国女性发病率第一的肿瘤，据推算，今年我国乳腺癌患者发病数高达445,165人次^[1]。在各类乳腺癌亚型中，激素受体阳性且人类表皮生长因子受体HER2阴性占65.9%^[2]。虽然乳腺癌治疗在近年得到迅速发展，但研究显示有30%～40%^[3]的早、中期乳腺癌治疗后复发转移发展为晚期乳腺癌，且难以治愈，中位生存时间仅为2～3年^[4]。

随着靶向治疗的逐步应用，患者获得了更有效的治疗。其中，DAWNA-1研究^[5]证实，我国自主创新药高选择性细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌二或三线治疗，疗效确切。

2022年9月9日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的DAWNA-2研究以口头报告形式重磅亮相于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会，力证达尔西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的可靠性；同时大会壁报公布了DAWNA-1研究的长期获益。DAWNA系列研究结果完善了激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线及后线治疗策略，为临床治疗带来了新的希望，为患者争取长生存照亮新的曙光，也为世界提交了一份完美的中国“达”案。

中国达案2.0，震撼来袭——再添新证，达尔西利成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗新选择KBj帝国网站管理系统

DAWNA-2研究（NCT03966898）是在中国42个中心进行的随机、对照、双盲III期临床试验，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗方案的疗效和安全性。研究入组456例患者，按照2:1的比例随机分配至达尔西利＋来曲唑或阿那曲唑组（303例）或安慰剂＋来曲唑＋阿那曲唑组（153例），中位随访分别为21.7和21.4个月。主要终点为研究者评定的无进展生存，次要研究终点包括独立评审委员会评定的无进展生存、总生存、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率和安全性。

疗效方面研究结果如下：

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无进展生存（研究者评定）KBj帝国网站管理系统

● 达尔西利组与安慰剂组相比：中位30.6比18.2个月（风险比：0.51，单侧P<0.0001）KBj帝国网站管理系统

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无进展生存（独立评审委员会评定）KBj帝国网站管理系统

● 达尔西利组与安慰剂组相比：未达中位比22.5个月（风险比：0.50，单侧P<0.0001）KBj帝国网站管理系统

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其他次要研究终点KBj帝国网站管理系统

● 达尔西利组与安慰剂组相比：KBj帝国网站管理系统

● 客观缓解率：57.4%比47.7%KBj帝国网站管理系统

● 临床获益率：86.8%比79.7%KBj帝国网站管理系统

● 缓解持续时间：未达中位比15.0个月KBj帝国网站管理系统

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亚组分析KBj帝国网站管理系统

无论内脏转移情况、绝经状态如何，达尔西利组与安慰剂组相比，无进展生存都显著获益：KBj帝国网站管理系统

● 内脏转移亚组（风险比：0.63，95%置信区间：0.43～0.90）KBj帝国网站管理系统

● 非内脏转移亚组（风险比：0.37，95%置信区间：0.23～0.61）KBj帝国网站管理系统

● 绝经前或围绝经：未达中位比16.6个月（风险比：0.54，95%置信区间：0.34～0.85）KBj帝国网站管理系统

● 绝经后：中位30.6比19.4个月（风险比：0.52，95%置信区间：0.36～0.75）KBj帝国网站管理系统

结果提示：

DAWNA-2研究达尔西利组中位无进展生存达到惊人的30.6个月，风险比达0.51。回顾其他CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期乳腺癌的III期研究，中位无进展生存23.8～28.18个月，风险比0.499～0.677。间接比较，达尔西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌，得到了最长的中位无进展生存结果。DAWNA-2的研究结果，补全了达尔西利联合芳香化酶抑制剂的前线治疗数据，为激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗提供了高效新选择。

长久护航，鏖战临床——达尔西利肝脏安全性优势突出，有效提升患者生活质量KBj帝国网站管理系统

据DAWNA-2研究的主要研究者徐兵河院士介绍，在安全性方面达尔西利同样有着卓越表现：

安全性：

1 血液学毒性（≥3级）KBj帝国网站管理系统

● 最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少，其中达尔西利组的发生率分别为85.8%和66.6%KBj帝国网站管理系统

2 非血液学毒性（≥3级）KBj帝国网站管理系统

达尔西利组与安慰剂组相比：KBj帝国网站管理系统

● 天冬氨酸转氨酶（AST）升高比例：1.7%比0.7%KBj帝国网站管理系统

● 丙氨酸转氨酶（ALT）升高比例：0.7%比2.0%KBj帝国网站管理系统

结果提示：

①DAWNA-2研究的主要不良反应为血液学不良反应，表现为中性粒细胞减少和白细胞减少，但并未观察到中性粒细胞减少性发热，达尔西利组治疗相关中性粒细胞减少的首次发病中位时间为28天，≥3级事件中位持续时间仅为3天。血液学不良反应表现很单一，易于处理。

②达尔西利具有独特的结构，通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险（谷胱甘肽具有稳定肝细胞膜，增强肝脏酶活性，促进肝脏发挥合成与解毒的功能），避免潜在的肝脏毒性。因此在非血液学不良反应方面，DAWNA-2研究与DAWNA-1研究基本一致，≥3级AST或ALT升高的比例低于同类药物的研究结果，再次证实了达尔西利是肝脏安全性更优的CDK4/6抑制剂；未发现≥3级的腹泻，少见疲劳、食欲下降等可感知的不良反应问题，有助于提高患者的生活质量，更适合需要长期服药的乳腺癌患者。

谋篇布局，精准发力——更具中国特色循证，让更多中国绝经前和绝经后激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者从规范治疗中获益KBj帝国网站管理系统

实际上，不难发现在DAWNA系列研究之前，尚缺少特异性针对中国激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性数据^[6-8]。而且，中国与非亚裔人群在乳腺癌治疗领域存在遗传背景、生物学特征和临床诊疗情况等方面的“国情差异”，如：

中国的晚期乳腺癌患者平均患病年龄比国外患者更早（45~55岁）^[9]，绝经前患者更多，治疗相对更为复杂；

中国晚期乳腺癌患者应用化疗的比例更高^[10]，这一情况可能导致中国患者的基础情况和肝肾功能可能更差。

因此，CDK4/6抑制剂对于中国患者的使用风险和获益仍然缺少完全、彻底的印证，寻求更贴近中国乳腺癌患者诊疗现状的治疗方案也是中国临床医生密切关注和迫切需要解决的问题。而以达尔西利为主角的DAWNA系列研究是更贴合中国患者临床基线的临床试验：

两项III期研究入组患者100%为中国人群，真实呈现了中国乳腺癌患者的治疗数据；

此外DAWNA-2研究入组了39.6%的绝经前或围绝经期人群，是针对中国患者的唯一入组绝经前或围绝经期人群的大型III期研究，绝经前或围绝经期患者的无进展生存风险比为0.54，与绝经后患者无进展生存风险比0.52相比，获益明确。达尔西利DAWNA-2的研究结果，为中国绝经前和绝经后患者提供了优效、全面获益。同时DAWNA-1研究也入组了27%既往晚期解救治疗阶段接受过化疗患者，是更符合中国临床的循证。

磨砺9年，锋芒出鞘——中国首个原研CDK4/6抑制剂达尔西利惠及激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者KBj帝国网站管理系统

当精准诊疗时代来临，CDK4/6抑制剂以其独特的作用机制，开启了乳腺癌靶向治疗的新高潮。如今国内外各大指南均推荐，对于大多数激素受体阳性复发转移性乳腺癌患者，应当以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗作为初始一线治疗，且应当考虑权衡辅助治疗药物、无病生存时间以及器官功能选择合适的个体化治疗方案。

我国本土药企原研CDK4/6抑制剂达尔西利探索与升级的9年征程，也创造出了从提交上市申请至获批用时仅8个月的“中国速度”：

2013年2月，恒瑞第一次探索出SHR6390分子KBj帝国网站管理系统

2021年3月，恒瑞CDK4/6抑制剂达尔西利被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种公示名单，并于次月提交上市申请并被纳入优先审批审评KBj帝国网站管理系统

2021年6月，III期DAWNA-1研究中期结果入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）第57届年会口头报告KBj帝国网站管理系统

2021年11月，DAWNA-1研究全文发表在国际顶级学术期刊《自然医学》（2021年影响因子：87.241）KBj帝国网站管理系统

2021年12月，国家药品监督管理局批准恒瑞CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群用于治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性HER2阴性复发或转移性乳腺癌患者，成为全球第4款CDK4/6抑制剂KBj帝国网站管理系统

2022年9月，III期研究DAWNA-2入选2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会最新突破摘要（LBA）并进行口头报告KBj帝国网站管理系统

雷声却擘九地出，殷殷似挟春俱来。达尔西利深耕国情，为长久以来面临诊疗困境的中国患者带来了高效安全的新选择。未来也期待我国本土药企在提供“老百姓用得起”的国产CDK4/6抑制剂的同时，不断推进更多临床，实现相关适应证用药前移。另外相信恒瑞在达尔西利等药物的研发及研究设计上的布局可以为今后的乳腺癌晚期及早期治疗乃至跨癌种治疗带来一些审视和思考，前沿创新是提高临床实践的不竭动力，期待更多中国高质量研究继续闪耀国际舞台。

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参考文献KBj帝国网站管理系统

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.KBj帝国网站管理系统

2.Parise C, Caggiano V. Breast Cancer Mortality among Asian-American Women in California: Variation according to Ethnicity and Tumor Subtype. J Breast Cancer. 2016;19(2):112-21.KBj帝国网站管理系统

3.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant Tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771-784.KBj帝国网站管理系统

4.Landis SH, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin. 1999;49(1):8-31.KBj帝国网站管理系统

5.Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al; DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909.KBj帝国网站管理系统

6.Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus Palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439.KBj帝国网站管理系统

7.Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.KBj帝国网站管理系统

8.Zhang QY, Sun T, Yin YM, et al. MONARCH plus: Abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920963925.KBj帝国网站管理系统

9.Song QK, Li J, Huang R, et al. Age of diagnosis of breast cancer in china: almost 10 years earlier than in the United States and the European union. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(22):10021-10025.KBj帝国网站管理系统

10.姜玲博, 张少华, 江泽飞, 等, 中国晚期乳腺癌诊疗现状的调查研究. 肿瘤研究与临床. 2013;25(7):481-484.KBj帝国网站管理系统

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